Во время Второй мировой войны служил в частях ВВС США, воевал в Восточной Азии и в Германии. Затем около двадцати лет работал в правительственных учреждениях в Нью-Йорке и за границей.

Первая книга писателя "Темная арена" увидела свет в 1955 году, а с 1963 года он начал работать внештатным журналистом и вскоре всерьез занялся писательским делом.

Как писатель Пьюзо прославился во всем мире вышедшим в 1969 году романом "Крестный отец", в котором рассказывалось о корнях итальянской мафии, о коррупции, насилии и законах чести. Книга в 1970-е годы долгое время занимала первые места в списке бестселлеров. В центре внимания писателя оказалось то, как передаются из поколения в поколение семейные ценности, изменяясь под влиянием общества.

Прототипом главного героя романа - дона Вито Корлеоне - послужила мать Пьюзо, которая делала все, чтобы прокормить свою семью и сохранить её сплочённость. Писатель признавался, что "Крестный отец" был написан под сценарий только лишь для денег. Пьюзо хотел заработать, чтобы поддержать свою семью, и продал сценарий компании "Парамаунт" за 10 тысяч долларов.

В 1972 году выдающийся режиссер Фрэнсис Форд Коппола перенес бестселлер Марио Пьюзо на экран, а затем продолжил кинематографическую историю семьи Корлеоне во второй части "Крестного отца". Эти две части гангстерской трилогии были удостоены нескольких премий "Оскар", в том числе за лучший фильм и за лучший сценарий - созданный в сотрудничестве Пьюзо и Копполой.

Хотя лента "Крестный отец 3", вышедшая на экраны в 1990 году, уже не основывалась на литературном первоисточнике, сценарий к ней также был написан Марио Пьюзо вместе с режиссером фильма Копполой. В трилогии снимались Марлон Брандо, Аль Пачино, Роберт Де Ниро, Энди Гарсия.